COVID-19与神经科疾病系列之「急性坏死性脑病」—

作者:admin   发布时间:2020-07-12 17:50     

  COVID-19联系的急性坏死性脑病(ANE)既往已有报道,但患者脑脊液(CSF)中是否存正在病毒尚未睹报道。本病例正在症状爆发两次检测呈阴性的19天后,正在CSF中察觉了SARS-CoV-2 RNA。该病例夸大了SARS-CoV-2的亲神经性,屡屡举办腰穿和CSF说明正在思疑COVID-19和神经编制症状患者中的紧急性。

  患者为55岁女性,既往体健,于2020年4月上旬因发热和肌痛被送进村庄病院的急诊室。胸部CT扫描显示肺部玻璃样变和实变,鼻咽拭子标本PCR说明证据了诊断为COVID-19。患者不停正在照应其丈夫和90岁的母亲,因他们也有咳嗽和高烧,而且SARS-CoV-2 RNA为阳性。

  越日回抵家后,她变得昏昏欲睡,难以爬楼梯去睡房(症状产生后第7天,时光轴如图1A所示)。那天夜间晚些时分,患者被察觉于床上无反映。再次入院时,其体温为37.6°C;血活动力学稳固,无呼吸题目。患者肉体矮胖,有众灶性肌阵挛。大脑CT扫描显示丘脑对称性低信号革新。第9天举办了腰椎穿刺,但无细胞增加,尚不提示中枢神经编制濡染。纯洁疱疹病毒(HSV)和水痘带状疱疹病毒(VZV)的PCR试验均为阴性。但可睹血脑屏蔽伤害的迹象。第11天,患者的神经编制情况恶化,插管并转到重症监护病房(ICU)。复查头颅CT显示丘脑和中脑存正在低信号革新,推敲与SARS-CoV-2濡染联系的急性坏死性脑炎(ANE)。患者为此承受阿昔洛韦和静脉打针免疫球卵白(IVIG)疗养。

  正在第12天,患者被转诊到三级病院的ICU。其神经编制症状加重,脑干反射削弱。头颅MRI正在全盘序列上均显示出对称的病理信号形式,与ANE相符(图1B)。第二次腰穿后的CSF说明显示细胞计数寻常,IgG浓度略有增补,白卵白浓度已收复寻常。未检测到特异性本身抗体,脑脊液中HSV、VZV和SARS-CoV-2的PCR均为阴性。

  但神经元毁伤的CSF生物符号物包罗神经丝轻链(NfL)和tau分明增补。星形胶质细胞活化和神经炎症的生物标记物胶质纤维酸性卵白(GFAp)也分明升高。别的,CSF中的白介素6(IL6)有所增补。此时,全身炎症标记物(CRP和WBC)寻常至轻度升高(睹图1)。脑脊液卵白质组学说明显示神经元救助卵白水准分明增补,而病程中发作转折的其他卵白质包罗脂质转运卵白、酶辅因子、细胞轮廓受体配体、载脂卵白和天禀免疫编制补体因子,或许反应了潜正在病理动态转折。卵白质组学数据可从Dryad得到:https:10.5061/dryad.xwdbrv1bb。

  第14天,患者认识水准有所抬高和脑干反射寻常,头颅扫描病灶有改良。一口气的脑电图监测显示扫数慢波革新,无癫痫样勾当。第二次头颅MRI显示脑干和内侧颞叶的信号转折局部消退,而丘脑中部和岛叶下部的加强病灶更为分明(图1B)。静脉制影显示出静脉,未检测到灌注亏欠(图片可从Dryad:https://doi.org/10.5061/dryad.xwdbrv1bb)得到。

  兴味的是,正在第三次CSF采样中,靶向N基因的SARS-CoV-2的rRT-PCR正在周期阈值为34.29时为阳性。正在如斯低的浓度下,利用贸易PCR测定法(Abbott RealTime SARS-CoV-2,Abbott Molecular,威斯巴登,德邦)无法完毕上述察觉。神经元毁伤的生物符号物NfL和tau进一步增补,而GFAp和IL6裁汰。脑脊液卵白水准增补,可检测到寡克隆带。

  ANE的预后较差,而且因为病因不明,所以没有特异性疗养。可是,因为CSF IgG水准升高,所以正在第20天早先举办血浆置换(PLEX)。鉴于COVID-19患者血栓栓塞发作率较高,咱们定夺不再连接利用IVIG疗养。该患者承受了新搜罗的代替供体血浆,期望此中含有SARS-CoV-2抗体。

  病人的神经编制情况慢慢好转,正在第32天,她可能自觉颔首,挪动腿并指认孩子的照片。 GFAp已收复寻常,但NfL和tau还是很高(图1A)。患者于第35天拔管并出院承受痊可疗养。

  图1 从症状产生到出院的时光轴,以及MRI扫描呈现的病变部位和随时光的转折。

  (A)症状初次产生的时光轴显示患者的神经编制情况以及免疫疗养的早先和接连时光。该图还解释了血浆和CSF中炎症标记物的动态转折。血色显示3周后,检测到CSF中SARS-CoV-2的第一个也是独一的阳性PCR。IVIG:静脉打针免疫球卵白,PLEX:血浆置换,GCS:格拉斯哥眩晕量外。

  (B)上排和中排显示第12天初次MRI扫描的图像,下排显示一周后随访的图像。T2 Turbo自旋回波(B.a)和FLAIR(B.b)正在岛叶(缠绕屏状核)和丘脑(白色箭头)中显示出对称性信号加强。弥散加权图像显示类似区域存正在高信号革新(b 1000),证据细胞毒性水肿(B.c)。脑干(星号,B.h)FLAIR图像上也产生信号增补,提示三叉神经受累(无加强,B.d)。嗅道外观寻常(未显示)。 T1加权图像正在初始扫描(B.e)时显示出分明的信号低落,并正在后续搜检中局部收复寻常,而且正在丘脑中还可睹小的病灶(B.j)。最初(B.f)影像显示加强不分明,后续搜检更为分明(方框; B.k)。最初的FLAIR图像显示内侧颞叶、海马和大脑脚(星号,B.g)以及脑桥(B.d,B.h)分明对称地受累。随访时,海马和中脑(B.l,B.m)的信号转折分明削弱。磁敏锐图像显示丘脑中部和岛叶下部有众个小病灶,或许是限制的瘀点(玄色箭头; B.i,B.n)。

  该个案呈现了SARS-CoV-2的两个紧急方面:起首,该病毒或许具有分明的亲神经性;其次,CSF中寻常的CSF细胞计数和最初的SARS-CoV-2 RNA PCR阴性结果均不行排出CNS受累。当思疑CNS COVID-19时,该个案还夸大了反复举办CSF检测的价钱。

  COVID-19伴ANE的第一个个案于2020年3月公布[1]。但其未搜检CSF中是否存正在病毒。第一个病例的影像学特色与本病例存正在类似之处:对称的丘脑病变、出血因素以及内侧颞叶和岛叶下部受累。后两个因素不是ANE的常睹特色,或许反应出COVID-19特定的病理心理学特色。 Moriguchi等人的早期陈诉描写了单侧颞叶内侧受累的患者,正在脑脊液中检测到病毒[2]。

  ANE被以为是迅速产生神经编制症状的特殊疾病,广泛是继发于流感和疱疹病毒等病毒濡染。MRI显示包罗正在丘脑中部对称性信号革新和坏死,有时伴有出血因素和/或累及脑干前部。假使与病毒濡染相合,但ANE广泛不被以为是炎性脑炎。现实上,无CSF细胞增加是ANE的诊断法式之一[3]。已有探究证据,促炎性细胞因子的激增会惹起血脑屏蔽的局灶性损害,并继发水肿和坏死。这种“细胞因子风暴”或过分炎症状况正在包罗COVID-19正在内的病毒濡染患者亚组中有所描写。然而,正在咱们的患者中,全身性炎症的目标仅轻度升高。免疫疗养可改良患者的临床症状。假使该结果与潜正在的炎症进程受到压迫或阻滞相划一,但应拘束疏解。

  正在人类和动物探究中均证据了冠状病毒的嗜神经性及其与脱髓鞘病变的干系[4]。近来,正在尸体剖解时正在脑构制中检测到SARS-CoV-2,并确认了神经元的病毒濡染[5]。或许的进入途径是三叉神经和嗅神经[6]。通过嗅觉编制的浸润可能疏解颞叶内侧FLAIR信号的增补[7]。脑干和丘脑的信号革新或许代外通过三叉神经编制的中枢浸润。双侧屏状核革新很少睹,或许提示神经元逆行散播的结果,由于屏状核正在周围编制中处于中央地方。

  脑脊液中高IgG水准和寡克隆带的存正在显示正正在举办的炎症进程,极高水准的NfL和tau证据了脱髓鞘和轴突毁伤。仅正在反复CSF采样后才检测到病毒。CSF中的单个阳性检测结果与毁伤符号升高相吻合,或许是病毒载量/ RNA随时光延伸而增补,病毒从受损神经细胞向外开释或或许是假阳性检测结果。贸易检测的阴性结果或许是其低灵巧度所致,也或许是不常脱漏的结果。须要进一步的探究来证据这一察觉并阐明SARS-CoV-2进入CNS的途径以及COVID-19联系ANE中的免疫反映。生物符号物对轴突毁伤和炎症诊断和预后的价钱,MRI成像以及免疫疗法的疗养选拔应是将来探究的枢纽因素。

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